骨質疏松藥物治療進展

    骨質疏松(0P)是一種以低骨量、骨組織的微結構破壞為特征導致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病。1994年WHO制定了以骨密度測量為基礎的診斷骨質疏松的標準骨密度值低于或等于正常年輕人2.5個標準差即可診斷為骨質疏松，有過一次或多次骨折經歷的都肯定有嚴重的骨質疏松。隨著全球人口的老齡化，OP在全世界常見病、多發病中的地位逐漸上升至第7位，患病人數超過2億，我國已達9000萬。其中50～60歲發生率為21％ ，60～70歲為58％ ，70歲以上幾乎是100％ ，尤其是絕經后婦女的發生率更高。調查表明，超過50歲的男人和超過40歲的女人都有不同程度的骨質疏松，隨增齡OP發生率明顯增加。健康人骨密度(礦物質量)在30歲以前是上升的，30～39歲達到高峰，4O歲以后逐漸下降，礦物質下降往往沒有感覺或感覺輕微，只有當其減少12％以上才會出現彎腰、駝背、變矮等臨床癥狀，并隨年齡增加和礦物質量丟失而加重。發生骨折時，礦物質量丟失已達25％以上。
    1 抑制骨吸收藥物
    1.1 雌激素替代療法(HRT) 雌激素替代療法曾是緩解病癥的首選方法，既可以抑制骨轉換，又可以減少破骨細胞數量和抑制其活性。長期以來雌激素一直被視為保護絕經后婦女的標準制劑。絕經后婦女通常需長期補充雌激素，但可能出現子宮內膜異常增生和乳腺癌等副作用。常用藥物有孕馬雌酮(結合型雌激素)，長效雌激素尼爾雌醇聯合安官黃體酮、雌二醇貼劑等。
    1.2 降鈣素(CT) 降鈣素是人體內正常分泌的調節鈣代謝的3大激素之一，具有32個氨基酸的多肽。其使用形式包括豬降鈣素及合成的人、鮭和鰻魚降鈣素。它是骨吸收的強力抑制劑。在正常情況下，降鈣索對血鈣的作用很弱，當血鈣水平升高和骨轉換增高時，降鈣素的作用隨之加強，血漿鈣質升高10％，可使降鈣素的分泌增加20倍。當高鈣血癥時，降鈣素分泌增加，使骨鈣釋放入血和細胞外液的量減少，而血中鈣進入骨骼的過程仍繼續，維持正常平衡。破骨細胞中存在降鈣素受體，降鈣素可短時迅速抑制破骨細胞的活性，長期抑制其增殖，可使破骨細胞數量減少，從而達到抑制骨吸收，降低骨轉換的作用。不少學者都認為降鈣素能起到降低骨吸收作用。降鈣素還能有效地減輕骨質疏松性脊柱壓縮性骨折引起的骨痛，它的快速作用可以抑制破骨細胞活性，緩慢作用可以減少破骨細胞數量。有中樞性止痛、增加活性功能和改善鈣平衡的作用。北京醫院應用鰻魚降鈣素治療老年骨質疏松引起脊柱骨折骨痛的患者70例，l0 IU每周2次共4周為1療程，骨痛明顯減輕，效果較為確切，后改為20 IU每周1次，起到同樣效果。
    1.3 維生素D及其代謝產物 許多老年人都普遍缺乏維生素D，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨丟失，從而引起骨質疏松�，F有的資料支持補充維生素D可能有效地預防老年人非脊椎骨骨折，每天補充800 IU維和素D3和1.2 g元素鈣，能明顯降低髖部和其他非椎骨骨折的發生率。維生素D代謝產物又分為Vit D₂ (骨化醇)與Vit D₃ (膽骨化醇)，其中Vit D的活性形成1α，25(OH) ₂D₃，對鈣在腸內吸收起最大作有報道應活性Vit D治療骨質疏松，使骨質疏松性骨折下降50％。對鈣吸收不良或骨質疏松伴有肝、腎功能不良的老年人，需服骨化三醇calcitriol或α-D3等藥，預防骨丟失，減少髖與其他部位骨折。人的VitD需要量，國際公認不分年齡，每人400 IU/d。
    1.4 二膦酸鹽 這類藥是人工合成的非生物降解性焦磷酸鹽類似物，能抑制骨吸收。這是目前較新的有效抵制骨吸收藥物，近年來推出第3代二膦酸鹽，如阿侖膦酸鹽(alendronate)，它的側鏈含氮原子，其抵制骨吸收藥效果比第一代依替膦酸鹽 (etidronate)大1 000倍。該類第三代藥物阿侖膦酸鹽(alendronate商品名為福善美、固邦)是新型高效的骨吸收抵制劑，用于治療代謝性骨病。其抵制骨吸收的作用可能是由于①影響破骨細胞的活性，抵制體內生成新破骨細胞；②破骨細胞通過自身胞飲作用使阿侖膦酸鹽在細胞內發揮作用抵制破骨功能；③改變骨基質特性，影響基質對破骨細胞的最終激活。骨骼對這類藥的親和力高，口服后吸收的這類鹽有20％~60％被骨骼所攝所，其余由尿排出。但口服后胃腸道對它的吸收度差，宜在飯前2 h服用。治療男性骨質疏松，阿侖膦酸鹽每天10 mg，1.9～2.7年，與對照組相比，脊柱骨密度增加4.6％ ，大粗隆6.4％ ，全髖增加4.7％ 。美國食品及藥物管理局允許雌激素、阿侖膦酸鹽、降鈣素作為骨質疏松治療藥，并認為小劑量阿侖膦酸鹽與雷洛昔芬(raloxifene)作為骨質疏松的預防藥。

    二膦酸鹽類藥物副作用小、毒性低、安全，但一些含氮的二膦酸鹽，如阿侖膦酸鹽在口服時刺激食道較嚴重，可發生食道炎或有較輕的消化道反應，為此服用此藥應清晨空腹、坐位或站立、用200 ml白水送下，30 min后才能進食，過早進食后影響藥效。美國FDA已經批準Merck公司的阿侖膦酸鹽制劑的追加適應證——用于男性骨質疏松，這是第一個獲得批準用于男性骨質疏松的藥物。迄今，福善美已獲得批準用于預防絕經后骨質疏松及治療糖皮質激素引起的男性和女性骨質疏松。

    利塞膦酸鹽(risedronate)、伊苯膦酸鹽(ibandronate)和唑來膦酸鹽(zoledronicacid)是近年來開發出的新二膦酸鹽藥物。其中最近在中國上市的密固達就是屬于唑來膦酸鹽類的，其最大的特點是只要一次靜脈推注不少于15分鐘，能在一年內發揮其藥效。其之所以能在常時間發揮藥效是因為輸注密固達（唑來膦酸）后，血漿濃度在輸液結束時達到峰值。在最初24小時，給藥劑量的39±16％以原形形式出現在尿中，而剩余藥物主要與骨骼組織結合�；钚猿煞莘浅＞徛�地從骨骼組織釋放入全身循環系統中，經腎臟以原形排出，密固達血漿清除半衰期是146小時。新二膦酸鹽藥物抵制骨吸收的作用較ETD強1 000~10 000倍；除抑制骨礦物質丟失外，它們還可增加骨礦物質含量 ，減輕胃腸道不良反應，有廣闊的應用前景。
    1.5 異黃酮衍生物異黃酮衍生物依普黃酮(ipriflavone)可直接作用于骨，抑制骨吸收；同時促進雌激素刺激甲狀腺釋放降鈣素，兼有雌激素和降鈣素的某些治療作用，但無二者的副作用。
    2 促進骨形成藥物
    2.1 甲狀旁腺激素(PTH) PTH是體內鈣平衡的主要調節者，傳統觀念認為它能夠促進骨吸收。然而，近年來一些學者發現PTH不僅是調節鈣平衡的激素，而且在促進骨質形成中也起一定的作用，小劑量間歇性注射PTH可刺激成骨細胞及骨小梁的增長。Zawa等比較了連續性和間歇性給予PTH的異同，發現二者均可增加髂骨骨量，但連續性給藥時骨吸收速度明顯增加。這同時解釋了用PTH治療骨質疏松需間歇性給藥的合理性。PTH的骨合成效應也見于原發性甲狀旁腺機能亢進的患者。Silverberg等發現甲狀旁腺機能亢進患者的腰椎松質骨體積和骨小梁的連接性比同年齡、同性別的對照組好的多，這也從另一個側面支持 H具有骨合成作用。PTH還用于治療皮質激素誘導的OP及老年性OP。
    2.2 氟化物 氟為親骨元素，可以替代羥磷灰石(HAP)中的OH而形成氟磷灰石晶體，較HAP更能抵抗骨吸收。氟化物能促進微骨折愈合，形成新骨小梁，強化骨結構，療效呈一定劑量依賴關系。氟化物還能刺激成骨細胞分泌骨鈣素，使更多羥基磷灰石晶體與其結合并沉積于骨基質。適量的氟可以促進鈣、磷在骨質上沉著，有利于骨化，增加骨的強度。過量的氟可使大量的鈣沉積于骨骼中，造成血鈣下降，甲狀旁腺激素增多，導致骨吸收。只能用小劑量或緩釋氟，同時加鈣混合物，可以降低骨質疏松性脊柱骨折的發生率，但這種新形成骨質，并非正常骨組織，而且還會削弱骨的單位，使下肢骨折的發生率增高。氟磷灰石與骨鈣素結合后能加強骨礦化，對抗骨吸收，這正是氟化物治療骨質疏松機制之一。氟磷灰石晶體體積是HAP的2～9倍，可使骨組織變得更硬。氟制劑一方面可促進骨形成，另一方面過多的氟蓄積又可導致過量骨鈣素產生，改變晶體的體積，而使骨礦化不良。對骨質疏松患者給予氟化鈉(NaF)，新形成的類骨質缺乏礦鹽沉積而致骨軟化，容易斷裂。NaF還可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨吸收，必須同時給予鈣劑及維生素D。NaF適宜劑量為50 mg/d，不致引起氟中毒。咀嚼片商品名為特樂定(Tridin)，每片含有氟5 mg和鈣150 mg，口服3片/d，體內氟主要以腎臟排泄，腎功能不全者應嚴格限制氟的攝入。
    2.3 他汀類藥物 可明顯促進新骨形成，增加骨密度，恢復微結構，增加其強度，洛伐他汀是最有效的。老年婦女服用他汀類藥物降低膽固醇的同時，髖骨骨密度明顯增加，且髖骨骨折的危險性降低。
    3 鈣劑
    補鈣是治療骨質疏松最常用的方法，可以說任何治療骨質疏松的方法必須同時補鈣，以提供骨礦物質，增加骨強度，許多兒童由于鈣吸收不良而致骨峰量較低，使得他們以后發生骨質疏松的概率增大；青春期女孩很可能是早期應用鈣劑防治骨質疏松的最佳對象，然而發育期鈣劑的服用僅僅加速人體到達骨峰量的速度，并不能提高其最終的骨峰量。補充鈣劑有利于各年齡段提高其附肢骨的骨量，結合運動療法效果則更好。
    4 鍶鹽
    鍶鹽(Strontium Ranelate。SR，S12911)可抑制骨細胞活性，改善骨機械強度，增加骨形成，目前已完成Ⅱ期臨床，正進入Ⅲ期臨床試驗。正在研究的藥物還有抗破骨細胞分化因子抗體、護骨素、丙氨酰組氨酸鋅(AI-k)、整合素配體EChistain、內皮整合紊受體阻斷劑、神經肽、生長激素、胰島素樣生長因子和破骨細胞質子泵抑制荊等。選擇性的組織蛋白酶K抑制劑可能成為治療骨質疏松的新藥。
    5 男性激素治療
    雄激素減低(缺乏)的骨質疏松患者，單純補鈣是無效的，臨床觀察已證實，給以男性激素補充(替代)治療是有效的。這不僅可以終止骨質疏松的發展，而且還會使骨質疏松逆轉，一般需要6個月至1年，可使骨密度上升。睪酮治療同時給鈣與Vit D，效果會更好。研究證明，老年男性骨質疏松應用激素替代治療，有發生心血管系統并發癥與前列腺癌的風險，因此，選用時應慎重。對男性雄激素缺乏性骨質疏松應用雄激素治療，骨密度可增加，但未見減少骨折發生的報道。老年男性應用雄激素的風險還有：不良的血脂改變、紅細胞增多癥與肝酶的改變等。有學者認為對老年男性測定性腺功能減退比較難，激素替代治療僅限于部分明確病因的患者。性腺功能正常的骨質疏松患者不宜用雄激素，如果必需用激素替代治療，應監測前列腺的變化，如定期作肛門指檢與測血清前列腺特異抗原 (PSA)等，睪酮治療第1年，應每3個月監測1次，以后每年監測1次。

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